遊戲的故事發生在美國賓夕法尼亞州,遊戲中的災難是由變種的狂犬病毒所引起,而遊戲中的四名倖存者對這種病毒免疫(在官方漫畫犧牲者中,提及他們是攜帶者)。
根據官方漫畫,這種病毒會不停變異,有時候通過空氣傳染,有時候不通過空氣傳染。官方在2010年9月15日釋出了數位漫畫,講述倖存者們在各個劇情章節之間的遭遇。
遊戲共有6個劇情(campaigns),分別為:毫不留情(No Mercy)、死亡喪鐘(Death Toll)、死亡機場(Dead Air)、噬血豐收(Blood Harvest)、墜機險途(Crash Course)及犧牲(The Sacrifice)。
首四個劇情都被分成五個章節,而墜機險途和犧牲就分別只有兩個和三個章節。在各個劇情章節中,玩家必須和其它倖存者一起逃到下一個安全地點(安全室),而在最後一個章節中,倖存者必須死守一個據點直到救援載具來臨或成功啟動逃脫用的機關。
這些劇情都是線性任務(Linear),有固定的起點和終點,但當中會有好幾條支路,以增加遊戲的可玩性。
每一條支路的長短、路上所遇到的敵人和得到的補給品的數量也不一樣,另外,玩家可以從其他網頁中下載附加的元件戰役。
遊戲中的世界有一個稱為Civil Emergency and Defense Agency(CEDA)的防疫機構,雖然它並沒有直接被提及,不過玩家可以從一些貼在安全室和被封鎖的建築物上的告示里找到它的名字。
毫不留情(No Mercy)
倖存者從費城的Fairfield(一個虛構的城市)的市區中的一座公寓頂樓,從經過的直升機廣播中得知城市疏散點是即將落成的慈愛醫院(又名仁慈醫院),於是比爾提出經地下鐵道逃往慈愛醫院,一行人於是經過充滿感染者的街道,成功進入地鐵安全室,然而在地下鐵路內也是充斥感染者的死亡陷阱,當他們沿著鐵軌行走,發現前路被倒塌的泥石阻擋,於是一行人又再一次回到街道,並穿過當鋪及倉庫,成功進入下水道並到達慈愛醫院(Mercy Hospital),成功登上天台用無線電聯絡上一架貝爾204/205直升機的駕駛員,於是駕駛員趕來將四人接走。
墜機險途(Crash Course)
關卡名又可譯爲「速成課程」
倖存者在登上直升機後發現駕駛員被感染,於是若伊把受到感染的駕駛員射殺。結果直升機在Fairfield和河岸市(Riverside)之間的地區墜毀,在沿路中法蘭西斯對於若伊射殺了駕駛員這件事有稍稍抱怨。
倖存者從直升機墜毀的地方一路過關斬將,並在安全室壁牆上的文字中得知有倖存者製造改裝卡車,並企圖逃往成功被軍方防守的河岸市。
四人於是前往該車庫,啟動發電機等待改裝卡車降下,過程中一路抵抗被發電機噪音所驚動而持續來襲的感染者大軍,當卡車成功降下,各人便馬上登車,全速逃往河岸市。
死亡喪鐘(Death Toll)
由於公路被大量被遺棄的汽車所堵塞,倖存者逼於無奈要下車繼續走路,路易斯由無線電廣播中得知河岸市成功被軍方守住了,於是他們便決定前往河岸市。
途中,倖存者發現經往市鎮的隧道被軍方設立的路障阻擋了,所以要另覓途徑,改由經下水道前往調車場,再沿著調車場旁的公路成功前往河岸市,但發現當地水靜鵝飛,無奈下倖存者走到市鎮教堂希望另覓途徑,發現教堂安全室內有一名男子,他約一小時前被感染者所傷,因病毒作用的關係而瘋言亂語,倖存者表示希望能進入教堂的安全室,但該男子不相信倖存者是免疫的,於是就啟動教堂大鐘,招惹了一大批感染者前來,經過一陣死守後,該男子因異變成感染者(隨機變成一種特殊感染者)而停止響鐘,倖存者殺死了他,進入了安全室。
倖存者穿過小鎮時發現河岸市已是一個充滿感染者的疫區,比爾表示:「一群可憐的混蛋把自己關在城市內。但竟然被一個感染者將之徹底瓦解。」證明了感染者大軍是不能透過防禦策略來對應,牠們無孔不入,至死方休。
倖存者成功逃出河岸市,到達岸邊用對講機與聯絡到一對漁船上的夫婦,大批感染者隨即來襲,最後漁船上的夫婦來到河邊,把倖存者帶走。