【新藥】 新規異位性皮膚炎治療劑E6005之藥理作用及搔癢機構相關研究（1）

筑波大学大学院 生命環境科学研究科 生命産業科学専攻 博士（生物工学）学位論文
石井直人　➥ 原文出所

序章
アトピー性皮膚炎は「増悪・寛解を繰り返す、掻痒のある湿疹を主病変とする疾患であり、患者の多くはアトピー素因を持つ」と定義されている。
序章
異位性皮膚炎由「反覆加壞・紓解、帶有搔癢濕疹為主病變之患疾、患者大多抱持異位性因素」尚作定義。
International Study of Asthma and Allergic in Childhood (ISAAC)による疫学調査では、アトピー性皮膚炎の有病率は、 6～7 歳では 7.3%（調査地域ごとの有病率は 1.1~18.4%、日本では 16.9%）、13～14 歳では 7.4%（調査地域ごとの有病率は 0.8~17.7%、日本では 10.5%）と報告され、オセアニアや北欧あるいは先進国で高く、アジアや東欧など開発途上国では低い傾向がある。
由International Study of Asthma and Allergic in Childhood (ISAAC)疫學調查來說、異位性皮膚炎的帶病率是、6~7歲乃為7.3%(調查地域陳事的帶病率為1.1~18.4%、日本乃為10.5%)受呈報、具有大洋洲暨北歐或者在先進國家偏高、亞細亞暨東歐等發展中國家算低的傾向。
また、日本ならびに米国における成人の有病率はそれぞれ、20代で9.8%、18%、30代3.5~8.7%、13%、40代で3.1~4.4%、10%、50-60 代で 2.6%、4~6%と報告されており、年代ともに有病率が低下していく傾向にあるとされている。

アトピー性皮膚炎の自然経過は、乳幼児期（早期）に発症し 2 歳未満に軽快するタイプ、乳幼児期に発症して緩やかに軽快するタイプ、一旦軽快してから思春期以降に再発するタイプ、5 歳以降に初発するタイプと様々である。
異位性皮膚炎的自然經緯為、在嬰幼兒期(早期)發病於未滿2歲好轉的類型、在嬰幼兒期發病緩慢好轉的類型、一旦好轉於思春期後再發的類型、5歲後初發的類型樣樣都有。
乳幼児期での発症時には食物アレルギーを併発していることが多い。

また、一部患者では気管支喘息、アレルギー性鼻炎・結膜炎を合併していくことが知られている。

並且、一部分患者來說合併哮喘、氣管過敏性鼻炎・結膜炎的情形為世間所知。
発症要因として遺伝的要因と環境的要因が複雑に絡み合って病態が形成、維持されている慢性炎症性皮膚疾患であると考えられている。

遺伝的要因としては、多くのアトピー性皮膚炎患者はアトピー素因があることが
知られている。

アトピー素因は「家族歴・既往歴（気管支喘息、アレルギー性鼻炎・結膜炎、アトピー性皮膚炎のうちいずれか、あるいは複数の疾患）」、又は「IgE 抗体を産生しやすい素因」とされている。

また後に述べるような遺伝的な皮膚バリア機能異常も遺伝的要因の一つと考えら
を調べてみると約27%のアトピー性皮膚炎患者にFLG遺伝子変異が認め
られた (Nemoto-Hasebe et al., 2009)。

健常人の中にも FLG 遺伝子変異をもつ人々が多くいることから、FLG 変異は皮膚バリア機能異常の一つの要因にすぎないのかもしれないが、皮膚バリア機能異常がアトピー性皮膚炎発症のリスクファクターであることを示唆する一例と考えられる。

由於健康常人中持FLG基因異變的也很多人、FLG異變雖不過是皮膚障壁機能異常的一起要因、卻可考量作皮膚障壁機能異常乃是異位性皮膚炎發病之危險因子的一例暗示。
【アレルギー的側面】炎症皮膚内ではリンパ球や顆粒球などのいわゆる炎症性細胞だけでなく、ケラチノサイト等の非炎症性細胞も活性化されており、これらの細胞から様々な炎症性メディエータが産生されることで、相加・相乗的にアトピー性皮膚炎病態が形成されると考えられている。

急性期のアトピー性皮膚炎患者の末梢血及び病態皮膚ではTh2細胞の増加が認められており、IgE レベルや好酸球の増加に寄与していると考えられる。

一方、慢性期のアトピー性皮膚炎患者では IFN陽性のTh1細胞が皮膚炎局所に浸潤していることからTh1細胞が慢性期の病態形成に関わっていると考えられる。

従来はこれらTh1/Th2細胞のバランスを以ってアトピー性皮膚炎病態が説明されてきたが、近年同定されたTh17細胞のアトピー性皮膚炎病態への関与も報告されている(Koga et al., 2008)。

Th17細胞が急性期のアトピー性皮膚炎患者病変部に浸潤することが報告され、IL-17や IL-22といったTh17サイトカインがケラチノサイトや繊維芽細胞などに作用してケモカイン等の産生を促がし他の免疫系細胞の浸潤及び活性化を介して急性期のアトピー性皮膚炎病態形成に関与していることが考えられる。
Th17細胞在急性期異位性皮膚炎患者的病變部浸潤情形被報、IL-17及IL-22所在的Th17細胞激素促進與角質形成細胞及纖維芽細胞等等作用的趨化激素產生介由其他免疫系列細胞之浸潤並活化對急性期異位性皮膚炎病徵形成有所關聯的情形受人思忖。
シクロスポリンなどの T 細胞活性化抑制剤が効果を示していることからアトピー性皮膚炎病態形成に T 細胞が関わっていることはコンセンサスが得られているが、これら免疫細胞のみならず、ケラチノサイトの関与も報告されており、擦過刺激やアレルゲンによりケラチノサイトが活性化されることでサイトカイン・ケモカインが産生され、皮膚内へのリンパ球・単球等の浸潤が促がされ炎症病態が形成される他、ケラチノサイトより産生される一酸化窒素やロイコトリエンB4が痒みを誘発することが知られており、痒みを伴うアトピー性皮膚炎の皮膚炎病態を修飾していると考えられる(Andoh et al., 2006)。
由環孢靈等T細胞活性抑制劑出示效果的情形得到異位性皮膚炎病徵形成對T細胞有所相關一事雖得共識、自此不僅免疫細胞、角質細胞之關聯亦受呈報、經由摩擦刺激及過敏原角質細胞在活化下產生細胞激素・趨化激素、朝皮膚內淋巴球・單核球等浸潤促進炎症病徵形成其他、經角質細胞產生的一氧化氮及白三烯B4將誘發瘙癢的情況於是得知、伴隨瘙癢的異位性皮膚炎的皮膚炎病徵有所修飾為人思忖(Andoh et al., 2006)。
【痒み】アトピー性皮膚炎では重度な痒みを伴うことが特徴であり、痒み
は重要な診断基準の一つでもある。
【癢】異位性皮膚炎來說特徵上伴有重度瘙癢、癢感亦是重要的診斷基準之一。
痒みとは、「掻きたいという欲望を起こさせる不快な感覚」と定義されている。

アトピー性皮膚炎患者に生じる痒みは、出血に至るまで掻破行動を惹起し、掻破行動が皮膚炎症をさらに悪化させ、それが更なる痒みを引き起こすという「itch-scratch cycle」という考え方が提唱されている。

夜間における痒みの発生はアトピー性皮膚炎患者の睡眠障害を来たし、Quality of Life の著しい低下に繋がり、また社会的疎外を受けるような心理的な障害にもなり得るため、アトピ
ー性皮膚炎における痒みのマネジメントはアトピー性皮膚炎治療における重要な課題の一つとなっている。

モルヒネなどオピオイド受容体を介して誘発される中枢性の痒みとは対照的に、皮膚疾患における痒みは末梢性の痒みと呼ばれている。

末梢性の痒みでは、痒み誘発物質(表1)が表皮や真皮に進入した求心性神経であるC繊維上の受容体に結合して神経が興奮し、脊髄後角を介して大脳皮質まで伝達され、痒みとして認識される。

ドライスキンやアトピー性皮膚炎患者では、表皮の上方や角層直下までC繊維が侵入していることが報告されており (Roggenkamp et al.,2012)、痒み誘発刺激を受容しやすい状態、すなわち痒み過敏状態が形成されていると考えられている。