場外藥學大師新發現:副作用=有無藥效!

病因學Etiology

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也就是俗稱的有沒有效果,有沒有藥效?
◆Pharmacodynamic 藥物靜力學；藥效學
 the actions of the drug on the bod  研究藥物對身體產生什麼作用

◆Pharmacokinetic 藥物動力學
 the actions of the body on the drug 研究身體對藥物產生什麼作用

◆濃度-作用曲線&致效劑與接受器的結合

在體外的系統中，藥物濃度(drug concentration)與作用(effect)之間的相關性可依據下面的公式來描述。將濃度(C)以橫坐標，作用(E)以縱座標來表示，劃出濃度與作用的曲線圖，會是一條雙曲線(hyperbolic curve)。

         Emax x C
E = -----------------
         C + EC50
E: effect 作用;
C: concentration藥物濃度;
Emax: the maximal response that can be produced by the drug 藥物可產生的最大反應;
EC50: the concentration of drug that produces 50% of maximal effect 可以產生50%最大作用的藥物濃度
藥物(D)與接受器(R)結合才能產生作用，藥物濃度增加，結合量(DR)增加，作用增加，但接受器的數目固定，等所有接受器都與藥物結合即達最大作用(Emax)，此時若再增加藥物濃度，也無法使作用再增加，因為接受器已被飽和


藥物劑量及病人的臨床反應

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◆要決定用多少劑量的藥物來治療疾病，需先了解藥物的藥效強度(potency)與最大藥效(maximal efficacy)。
藥效強度指的是藥物產生50%最大作用所需的濃度(EC50)或劑量(ED50)，取決於藥物與接受器結合的親和力(Kd )及偶合的有效性。
而最大藥效則是藥物所能產生的最大作用(Emax)，取決於藥物與接受器交互作用的方式。
◆在體外系統中，假設A,B,C,D四種藥物均可與相同的接受器結合，產生相同的藥效。但B藥為部分致效劑，因此，B藥的最大藥效(Emax)低於A,C,D藥的最大藥效。
◆而藥物的藥效強度則是取決於藥物與接受器結合的親和力(Kd，以EC50來評估)，因此藥效強度的大小是：B>A>C>D，因為只需要很少劑量的B藥即可產生50%的最大作用。
在臨床治療時，藥物的有效性除了要看藥效強度外，也要看最大藥效。B藥雖然藥效強度大於A藥，但A藥的最大藥效大於B藥。因此，雖然服用非常大劑量的B藥，也無法達到A藥的最大藥效。
Median effective dose中間有效劑量(ED50)：50% 個體產生療效的劑量
Median toxic dose中間毒性劑量 (TD50) ：50% 個體產生毒性的劑量
Median lethal dose 中間致死劑量(LD50) ：造成50% 實驗動物死亡的劑量
◆從Quantal dose-effect curves也可得到關於藥物安全閾(margin of safety) 的相關資訊。治療指數(Therapeutic index; TI) ： 藥物產生毒性的劑量除以藥物產生療效的劑量，
即TI=TD50/ED50
舉例:
Digoxin：2（使用上需注意，避免引起中毒）；Diazepam：1000（使用上較安全）
治療指數小的需要做血中濃度檢測
台版:꧁digoxin 1~2 ng/ml◆Graded dose-response curve並不適合用於臨床治療時，因為個體之間的差異，相同劑量的藥物在不同病人的反應強度並不盡相同。因此，在臨床上是集合許多實驗動物或病人的反應，劃出Guantal dose-effect curve。


◆所以ED50與TD50根本臨床上是兩個不同的指標,毫無相關!否則要TI何用???
同等劑量下,副作用大小與藥效根本就無關連!否則大家都用動不動就血液惡質,骨髓損傷的癌症化療藥物來治療良性攝護腺腫大好了!保證有效到不行!
那療效毒性的關聯該如何探討呢?

藥物的療效及毒性作用

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◆在臨床上，一種藥物只會與一種接受器結合，這種藥物的專一性(specific )通常很少見。事實上，一種藥物可能同時會與幾種相似的接受器結合，或是同一種接受器分布在不同的組織，產生不同的生理功能。因此，臨床治療時只能要求藥物的選擇性(selective)夠高，例如對某種接受器或某種組織上的接受器結合親合力較強，而其餘接受器的親和力較差。如此一來，結合親合力強者的生理反應則可視為好處(beneficial effect)或療效(therapeutic effect)，而結合親合力弱者的生理作用則可視為毒性作用(toxic effect)或副作用(side effect)

◆藥物的療效及副作用的產生，有三種可能的原因：
1)經由相同的接受器-作用者系統產生療效及毒性：大部分藥物的毒性是其藥理作用(療效)的延伸，如同濃度-作用曲線圖，藥物劑量增加，反應增加，例如降血糖藥可降低糖尿病患者的高血糖，但若劑量太大，降低血糖到低於正常生理濃度，則變成低血糖，可能引起昏迷。

2)經由相同的接受器，但不同的作用者系統或分布在不同組織產生療效及毒性：例如epinephrine的接受器有alpha1,2,beta1,2,3等，又各分布在不同組織，產生不同生理作用，若使用beta2致效劑來緩解急性氣喘症狀，可能也會活化骨骼肌的beta2接受器造成顫震，也會作用在心臟的beta1接受器造成心跳過快。

3)經由不相同的接受器產生療效及毒性：例如三環抗憂鬱藥抑制norepinephrine及serotonin的再回收(reuptake)產生療效，但同時也會拮抗muscrainic接受器產生口乾舌燥、拮抗histamine接受器而想睡覺等副作用。 Ref:Basic & Clinical Pharmacology

藥物動力學

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藥物動力學的基本參數是清除率(clearance)及分布體積(volume of distribution)。
清除率, 是測量身體將藥物排泄的能力；而分布體積則是測量身體含有藥物的表面空間(apparent space )。

分佈體積(Volume of distribution; Vd) ：藥物在身體內的量除以血中濃度
Vd 是一種表面的體積，有時會遠遠超過身體實際的體積。因為Vd的定義是假設身體內為一個均質的溶液狀態，但實際情況是身體內有許多不均質的區室(compartment)，例如中樞、胸腔、腹腔、脂肪組織等，而藥物在這些不同區室的分布情況也會有所不同。
但可以從Vd的大小約略得知藥物的分布，若Vd很大，表示血液中藥物的濃度很低，很多藥物都分布到血管外的組織(extra-vascular tissue )。相反地，若Vd很小，則表示藥物大多侷限在血管內，很少分佈到各組織。


清除率(Clearance; CL )：預測的排除速率(rate of elimination)除以藥物濃度(drug concentration; C)。若是腎臟將藥物排除，則腎臟的清除率為CLrenal；若是肝臟將藥物代謝或從膽汁排除，則肝臟的清除率為CLliver；其他器官的排除(CLother)包括肺臟、血液或皮膚等，而全身的清除率(CLsystemic)則是所有器官的清除率加總起來。其中，腎臟及肝臟是排除(elimination)藥物的兩個主要器官。
若藥物是以一級排除(first-order elimination)方式被清除，這時，清除率可以等於劑量(dose)除以曲線下面積(area under the cure; AUC)
CL= dose (mg)/AUC (mg/ml/min) = ml/min
曲線下面積(AUC)是服用一個單一劑量的藥物後，每隔一段時間抽血測血液中的藥物濃度所劃出的曲線圖，橫坐標是時間，縱座標是血中濃度。剛服用藥物後，因藥物被吸收，所以血中濃度增加，曲線往上，但因藥物被排除，且吸收減少，所以曲線逐漸往下。整個曲線下面積即可代表給予一次劑量後，藥物在身體內被排除的速率。


通常少數帶有極性基團或帶電荷的水溶性藥物會從腎臟被排除。但大多數的藥物為親脂性(lipophilic)才容易從腸胃道被吸收，而親脂性的藥物也容易與血漿蛋白結合，與血漿蛋白結合的藥物則無法進入腎絲球，親脂性的藥物若進入腎小管，也很容易被再吸收回血液中，而不容易從腎臟被排除。

此時則需要另外一種排除的方式，即生物轉化作用(biotransformation)，也就是代謝(metabolism)。通常代謝是將親脂性的藥物轉化成較極性的親水性代謝物(hydrophilic metabolite)，好方便從腎臟排除，而這些親水性的代謝物通常也失去了生物活性。
雖然大多數的藥物的代謝產物失去了生物活性，不具有藥效。但有少數的藥物代謝產物仍具有生物活性，甚至有些代謝產物是具有毒性的。
身體內有些負責代謝藥物等外來物(xenobiotics) 的代謝性酵素，同時也負責合成一些固醇類賀爾蒙(steroid hormones)、膽固醇(cholesterol)、維他命D、膽酸(bile acids)等內生性物質。
由於具脂溶性才容易被吸收，但具水溶性才容易被排除。因此，有些藥物被設計成脂溶性、不具活性的前驅藥(prodrug)，被吸收後，才經酵素代謝成有活性的藥物。
大部分的生物轉化作用發生在從腸道吸收進入血液循環之後，到從腎臟排除的過程中，通常是在肝臟。只有非常少數的藥物在腸胃道管腔或管壁內被代謝。所有代謝性的生物轉化作用可被分成兩大類：第一期(phase I )及第二期(phase II )的代謝反應。
Phase I 代謝反應通常是藉由引進或暴露出極性的官能基，例如氫氧基(-OH)、胺基(-NH2)、硫氫基(-SH)等，使藥物代謝物的極性增加。通常這些代謝物會失去活性。少數情況下，代謝物的活性改變或是增強。

許多 phase I 的代謝產物雖然極性增加，但親水性還不夠，還不能馬上從腎臟被排除，通常會再進行phase II的代謝反應。
Phase II的代謝反應是將一些內生性物質，例如葡萄醛酸(glucuronic acid)、硫酸(sulfuric acid)、醋酸(acetic acid)或胺基酸(amino acid) 等水溶性的結合物結合(conjugate)在新形成的極性官能基上，形成高極性的共軛結合物(highly polar conjugate)，這些代謝物的結合物即有足夠的親水性從腎臟被排除。

本身是親水性的藥物可不需代謝即直接從腎臟被排除，大多數的藥物通常先進行phase I代謝反應，之後進行phase II代謝反應。但有些藥物本身已具有極性官能基，則直接進行phase II代謝反應。也有些藥物先進行phase II的代謝反應後，其代謝物才進行phase I的代謝反應。

所以
輝瑞連簡單的貯存都有問題了.還談甚麼神藥呢???

以普拿疼為例
在正常治療劑量時，有些藥物的代謝並不會產生毒性，但若超過劑量則會產生有毒的代謝物。
例如普拿疼(acetaminophen)的成人治療劑量為1.2g/d，在此劑量下是相當安全的解熱鎮痛劑。普拿疼本身結構上已有一個-OH的官能基，可直接進行phase II的glucuonidation及sulfation等結合反應(約占95%)，phase II的代謝物是沒有毒性的，可直接從尿液排除。
但因內生性物質的量一定，若glucuronidation 及sulfation的路徑被飽和，則其餘少量的普拿疼(約5%)會經由phase I的CYP2E1或CYP3A4代謝成有毒的代謝物，此代謝物很快會與phase II的glutathione (GSH)結合成無毒的代謝物排出。
但若劑量太大，phase II的內生性結合物被用完，又來不及合成新的內生性結合物，則phase I的有毒代謝物則會與細胞內的大分子結合，產生肝毒性(hepatotoxicity)。若在8-12小時內給予N-acetylcysteine，其為GSH的前驅物，可代替GSH與有毒代謝物結合而解毒。